解析离奇的晕厥

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作者：医院汪芳吕游

接上期内容，探秘“离奇的晕厥”：

病例解析该病例特点为反复晕厥，突发突止，低血钾，心电图见QT间期延长，TdP。患者无类似疾病家族史，经补钾治疗后血钾恢复至5.0mmol/L，心电图正常，排除先天性长QT间期综合征可能。阿司咪唑为抗组胺药物，用于抗过敏治疗，国内外关于抗组胺药物致心律失常尤其是TdP常有报告。该患者连续3个月口服常规剂量阿司咪唑，近期增加剂量出现TdP，考虑为阿司咪唑所致药源性心律失常。抗组胺药致心律失常机制抗组胺药物通过多种机制导致心律失常：①抗毒蕈碱样作用；②α肾上腺受体阻滞作用；③阻断心脏的电压门控性通道，特别是延迟整流钾电流的快速激活成分（IKr），延长动作电位时程（APD）及QT间期，导致早期后除极的出现以及复极的延缓，进而诱发TdP。其中第3种机制最主要。延迟整流钾电流（尤其是Ikr）在复极过程中起着重要作用，决定了动作电位的形状，其电流的微小改变可显著影响有效不应期和APD。同时，由于心肌的复极过程是由多种电流决定的，任何一种电流改变会影响到IKr对动作电位复极贡献大小。有研究发现，几乎所有可延长QT间期、诱发TdP的非抗心律失常药（如促胃肠动力药、止吐药、除抗心律失常药以外的心血管药物、抗菌药、静脉麻醉药、抗精神病药、抗组胺药等）均具有IKr阻断作用，同时有体外表达的HERG编码的钾通道（IHERG）的抑制、APD的延长作用，以及在体研究中显示有QT间期延长，诱发TdP作用。药物在体内作用可看作一个联动过程（图2）。药物摄入后先作用于分子靶点，在细胞水平产生生理效应，达到一定的器官功能，产生临床表现。钾通道阻滞剂也如此，作用于IHERG，引起APD和QT间期延长，诱发TdP。这个过程中，遗传因素、生理因素、药物代谢、药物相互作用等都会对其产生影响。QT间期延长被认为是某一类药物的共同作用，影响心脏复极的能力与其主要药理作用没有直接关系。更多情况下QT间期延长是某种药物对心脏复极过程影响的共同表现。不同药物致心律失常效应差别抗组胺药H1受体拮抗剂自面世以来已经发展至第3代。第1代抗组胺药，如氯苯那敏、异丙嗪因可透过血脑屏障，有较强的镇静和抗胆碱能作用，半衰期短，临床应用受到限制。第2代抗组胺药，如西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀，不易透过血脑屏障，无明显的抗胆碱能和中枢抑制作用，半衰期长，目前临床使用比较广泛，第1、2代抗组胺药均有潜在的导致QT间期延长和TdP的风险，或导致其他类型室性心律失常的不良反应。阿司咪唑和特非那定属于第2代抗组胺药，因为其严重的心脏不良反应已先后被美国食品与药物管理局（FDA）撤出市场。第3代抗组胺药，如去甲基阿司咪唑、地氯雷他定，无中枢镇静作用，心脏毒副作用小，药物相互作用少，具有更广阔的应用前景。影响因素及处理应用阿司咪唑时，多种因素可增强其心脏毒性。在应用其他类抗组胺药物时，以下各种高危因素也会增加发生心律失常的几率，在临床中须及早发现和干预。剂量超过推荐剂量（包括20～30mg/d）则发生室性心律失常风险增加。霍普（Hoppu）等报告的6例出现心脏毒性患者中，有2例接受放射免疫法检测，其血浆阿司咪唑及活性代谢物的浓度明显升高。血钾低钾血症时服用阿司咪唑更易发生QT间期延长，诱发TdP等严重心律失常。因为低钾时，更易减少心肌复极时钾外流，进一步延长心肌复极化过程。患者心脏状况已有QT间期延长者，包括先天性和获得性长QT间期综合征患者，应用该类药物后心律失常风险增加，老年人心脏功能衰退，更易出现心脏毒性。有研究显示，50岁以上用药者发生心律失常的几率为年轻人6倍。药物合用其他潜在致心律失常药物，如Ⅰa类和Ⅲ类抗心律失常药、精神抑制药、三环类抗抑郁药、酮康唑等可增加其心脏毒性。药物代谢阿司咪唑由肝脏CYP3A4酶代谢，其某些代谢产物，如去甲基阿司咪唑，也具有药理活性，是强效钾通道阻滞剂，且半衰期较长，可达10天以上。因此，已有肝脏疾病正接受药物治疗或合用其他肝药酶抑制剂，如大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）、咪唑类抗真菌药（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑）等，都可抑制阿司咪唑及其活性代谢产物的代谢，提高其血药浓度，增强毒性反应。已有研究报告，阿司咪唑与P抑制剂合用引起室性心律失常的几率高于单用。综上所述，临床中在应用抗组胺药物的时候，应该全面评估患者的临床情况，注意患者是否存在低血钾、QT间期延长等易发生Tdp的高危因素存在，合理地评价对患者用药的必要性和安全性，预计可能潜在的严重并发症，以减少或避免因使用抗组胺药而带来的严重心律失常不良反应。

来自《中国医学论坛报》

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